Als ein biopharmazeutisches Unternehmen in Irland sich auf eine Pre-Approval-Inspektion in einer neu gebauten Produktionsanlage für Injektionsmittel vorbereitete, stellte der Qualitätsauditor eine einfache Frage, die die Produktion empfindlich störte: "Legen Sie das Oberflächengütezertifikat des Y-Siebs aus dem WFI-Kreislauf vor." Obwohl das Sieb ein hygienisches Design aus 316L-Edelstahl mit vollständiger Politur aufwies und sauber erschien, hatte das Unternehmen die Oberflächengüte des Siebs nie unabhängig überprüfen lassen. Es waren keine Daten über den Ra-Wert verfügbar. Der Auditor wies den biopharmazeutischen Hersteller an, Korrekturmaßnahmen zu ergreifen, indem das problematische Sieb durch ein anderes ersetzt werden musste, für das eine Dokumentation vorlag und das eine als ASME BPE-konform zertifizierte elektropolierte Oberfläche aufwies. Dies kostete nur Hunderte von Dollar, verzögerte aber die Validierung erheblich. In der Pharmaindustrie ist selbst ein hygienischer Filter nichts, was man als selbstverständlich ansehen kann. Er ist eine Komponente, die mit einem pharmazeutischen Produkt in Kontakt kommt und dieselben Anforderungen hinsichtlich Material und Oberfläche erfüllen muss wie jedes Ventil, jede Armatur oder jedes Rohrstück.
Zusammenfassung: Die in pharmazeutischen Produkten verwendeten Komponenten sind Hygienefilter und Siebe oder fluidführende Komponenten, die darauf ausgelegt sind, jedes Partikel, von großen Verunreinigungen bis hin zu Mikroben und anderen Fremdstoffen in den Flüssigkeiten, zu eliminieren. Die Filter und Siebe können Verunreinigungen aus Flüssigkeiten wie WFI (Wasser für Injektionszwecke), Reinigungsdampf und anderen CIP-Produkten entfernen und haben einen Körper aus 316L-Edelstahl mit Polierung, um die Kontaktfläche glatt zu machen und jegliche Vertiefungen und Spalten zu entfernen, die zu weiterer Kontamination in der Zukunft führen könnten.
Wo Hygienefilter und -siebe in einem pharmazeutischen Prozess eingesetzt werden
Ein Hygienefilter oder -sieb wird in einem pharmazeutischen Fluidsystem eingesetzt, um Geräte zu schützen oder die Produktreinheit oder Sterilität zu gewährleisten. Der Standort des Geräts im Prozess bestimmt die Filtrationsrate, das Material und die Dokumentation, die der Hygienefilter oder das -sieb erfordern wird. Die häufigsten Anwendungen von Hygienefiltern oder -sieben umfassen Wasser für Injektionszwecke (WFI) und Reinwasserverteilungsschleifen (die Siebe befinden sich stromaufwärts der WFI-Pumpe, um Pumpenlaufräder und stromabwärts gelegene Sprühkugeln vor Zunder, Schweißschlacke und Bauabfällen zu schützen, wobei ein Y-Sieb mit 316L perforierten Sieben typischerweise eine Nennweite von 50-100 Mikrometern hat), Reinwasserdampfsysteme (die Siebe befinden sich stromaufwärts der Reinwasserdampffalle und des Sterilisationspunktes, um zu verhindern, dass Zunder und Rostpartikel den Dampf und sterilisierte Oberflächen verunreinigen, wobei das Siebgehäuse und die Siebe für Dampftemperaturen typischerweise über 150 °C ausgelegt sind, während ihre Elastomer-Dichtungen mit der thermischen Zyklisierung während des SIP-Betriebs kompatibel sein sollten), die Rücklaufleitungen der CIP-Lösung (das in der Rücklaufleitung der CIP-Anlage befindliche Sieb dient dazu, Produktrückstände, Dichtungsstücke und Verunreinigungen, die während der Reinigung aus den Rohren gespült werden, aufzufangen, um deren Rückkehr durch die CIP-Pumpe und deren Ablagerung auf den gereinigten Oberflächen zu vermeiden), Produkttransfer- und Abfülllinien (der Querschnitt des Sterilfilters ist typischerweise ein 0,2 Mikron PTFE- oder PVDF-Kartusche im hygienischen Stahlgehäuse, das als letzte Barriere zwischen Produkt und Behälter steht und somit sicherstellt, dass das gelieferte Medikament sterilisiert ist), und Entlüftungs- und einige Druckgasleitungen (der hydrophobe Filter an der Entlüftung des WFI-Lagertanks verhindert das Eindringen von Bakterien und Partikeln von außen in den Tank während des Absinkens des Wasserspiegels, während der Partikelfilter an der Leitung mit Druckluft oder Stickstoff sicherstellt, dass Gas, das mit dem Produkt in Berührung kommt, frei von Öl, Wasser und Partikeln ist).
Der ASME BPE-Standard definiert die Material-, Oberflächengüte- und Designanforderungen für jede dieser Komponenten, und die Validierungsdatei eines Pharmaherstellers muss die Dokumentation enthalten, die beweist, dass jede Komponente dem Standard entspricht.
Die kritische Unterscheidung: Siebe vs. Filter
Die Begriffe Sieb und Filter werden manchmal synonym verwendet, aber in einem pharmazeutischen Kontext dienen sie unterschiedlichen Zwecken, arbeiten bei unterschiedlichen Partikelgrößen und werden nach unterschiedlichen Standards konstruiert und dokumentiert. Die folgende Tabelle fasst die wichtigsten Unterschiede zusammen.
| Merkmal | Hygienisches Sieb | Hygienischer Filter |
|---|---|---|
| Entfernte Partikelgröße | 25–100 Mikrometer (perforiertes Sieb) oder 50–500 Mikrometer (Drahtgeflechtsieb). Entwickelt, um sichtbaren Schmutz abzufangen – Zunder, Schweißschlacke, Dichtungsfragmente, ungelöste Feststoffe. | 0,1–10 Mikrometer (Vorfilter) oder 0,2 Mikrometer und darunter (Sterilfilter). Entwickelt, um mikroskopisch kleine Partikel, Bakterien und Endotoxine zu entfernen. |
| Primärfunktion | Schutz nachgeschalteter Geräte – Pumpen, Sprühkugeln, Wärmetauscher, Sprühdüsen – vor mechanischen Beschädigungen und Verstopfungen. | Sicherstellung der Produktreinheit und Sterilität. Schutz des Patienten vor mikrobiellen Kontaminationen und Partikeln im Endprodukt. |
| Typischer Standort | Stromaufwärts von Pumpen, an CIP-Rücklaufleitungen, an WFI-Verteilungskreisläufen, an Reinigungsdampfleitungen – überall dort, wo mechanische Verunreinigungen erwartet werden. | Am Abfüllpunkt, an der Entlüftung des WFI-Tanks, an Druckgasleitungen, an Bioreaktor-Zulauf- und Erntelinien – überall dort, wo Sterilität oder Reinheit gewährleistet sein muss. |
| Reinigungsmethode | Das Sieb oder der Korb ist abnehmbar und wird manuell, ultraschall oder in einer Teilewaschmaschine gereinigt. Das Gehäuse wird vor Ort CIP-gereinigt. | Die Filterkartusche oder Membran ist Einwegware – sie wird ersetzt, nicht gereinigt. Das Gehäuse wird zwischen den Filterwechseln CIP-gereinigt und SIP-sterilisiert. |
| Dokumentation | Materialprüfbericht (MTR) für Gehäuse und Sieb, Oberflächengüte-Zertifikat, Konformitätsbescheinigung nach ASME BPE. Die Siebmaschenweite muss zertifiziert sein. | Alles oben Genannte, plus Validierungsleitfaden des Filterkartuschenherstellers für Bakterienrückhaltung, Extrahierbarkeit und Integritätstests. Der Filter ist eine kritische Komponente im sterilen Herstellungsprozess. |
| Kosten (relativ, pro Einheit) | 200–1.000 $ für ein 1–2 Zoll hygienisches Y-Sieb aus 316L mit elektropolierter Oberfläche und Dokumentation | 500–5.000 $+ für ein hygienisches Filtergehäuse plus die laufenden Kosten für Ersatzkartuschen. Eine sterilfilternde Kartusche kostet 50–200 $ und muss nach jeder Charge oder nach einer validierten Anzahl von Verwendungen ersetzt werden. |
Arten von hygienischen Sieben für pharmazeutische Anwendungen
In pharmazeutischen Anwendungen ist das am weitesten verbreitete hygienische Sieb das Y-Sieb. Seine Y-Konfiguration ermöglicht es der Flüssigkeit, durch ein entfernbares Sieb oder einen perforierten Korb zu fließen, der sich im abgewinkelten Teil des Gehäuses befindet. Das Sieb sammelt Schmutz, und das Gehäuse kann zum anschließenden Reinigen abgeschraubt/entriegelt werden. Das Y-Sieb ist kompakt und kann sowohl in horizontalen als auch in vertikalen Rohrleitungen platziert werden und ermöglicht einen relativ geringen Druckverlust. Das in WFI- oder Reinwasserdampfanwendungen verwendete Y-Sieb sollte aus 316L-Edelstahl mit elektropolierter Oberfläche gefertigt, entleerbar und mit Tri-Clamp-Anschlüssen versehen sein. Das verwendete Sieb sollte ein perforiertes 316L-Blech mit Löchern von 1,5 mm bis 3 mm sein oder aus gewebtem 316L-Gewebe mit einer spezifischen Mikron-Bewertung bestehen.
Ein T-Sieb oder Korbsieb hat eine höhere Schmutzaufnahmekapazität als ein Y-Sieb und wird in Leitungen mit einer höheren Schmutzkonzentration eingesetzt – wie zum Beispiel in der Rücklaufleitung eines großen Prozessbehälters, wo Produktrückstände und Dichtungsfragmente erwartet werden. Der Korb wird von oben aus dem T-Gehäuse entnommen und ist in der Regel an der horizontalen Leitung montiert. Ein Duplex-Sieb besteht aus zwei parallel angeordneten Siebkörben und ist mit einem Umschaltventil ausgestattet, das es ermöglicht, einen Korb zu reinigen, während der andere in Betrieb ist – entscheidend für kontinuierliche Prozesse, bei denen die Leitung zur Wartung des Siebes nicht abgeschaltet werden muss.
Für einen tieferen Einblick, wie diese Komponenten in ein komplettes hygienisches Fluidsystem integriert werden, erklärt unser Artikel über was eine Sanitärarmatur ist die Konstruktions- und Materialprinzipien, die für jede Produktkontaktkomponente in einem pharmazeutischen Prozess gelten.
Installation und Wartung: Die Praktiken, die das Produkt schützen
Die Installation eines hygienischen Siebs oder Filters in einem pharmazeutischen Prozess ist wesentlich komplizierter als das einfache Anbringen an ein Rohr. Die Anordnung muss so beschaffen sein, dass das Gerät zur Reinigung und Inspektion entnommen werden kann, ohne eine Kontamination in der Rohrleitung zu verursachen, und es muss auch vollständig entleert werden können, wenn das System geleert wird. Zu den wichtigsten Installationsregeln gehören die Ausrichtung zum Entleeren (das Y-Sieb muss mit dem Bein nach unten in einem horizontalen Rohrabschnitt montiert werden, wodurch das Sieb vollständig entleert wird, sobald das System geleert ist – wird das Y-Sieb horizontal oder mit dem Bein nach oben installiert, kann es Flüssigkeit zurückhalten, was zu Verunreinigungen führen kann), die Zugänglichkeit zur Reinigung (das Sieb muss so positioniert sein, dass das Sieb entnommen werden kann, ohne die Rohrleitung dafür schneiden zu müssen – während ein Tri-Clamp-Sieb innerhalb von Minuten ohne Werkzeug entfernt werden kann, erfordert ein stumpf geschweißtes Sieb manuelles Schneiden und Schweißen); die Überwachung des Druckabfalls (ein Manometer über dem Sieb oder Filter gibt direkt Auskunft über eine Verstopfung des Siebs – ein zunehmender Druckabfall bedeutet, dass das Sieb gereinigt oder die Filterkartusche gewechselt werden muss, bevor der Prozessfluss eingeschränkt wird) und die Aufzeichnung von Reinigungen und Ersatzteilen (die Reinigung des Siebs oder der Filterkartusche muss eine GMP-Operation sein, die dokumentiert werden muss – der Eintrag im Geräteprotokoll sollte Zeit, Person, Grund sowie Teilenummer und Chargennummer der neuen Komponente enthalten, und diese Informationen sollten dem Auditor zur Verfügung stehen).
Die Wartung eines hygienischen Siebs umfasst die regelmäßige Inspektion und Reinigung des Siebs. Die Häufigkeit der Reinigung hängt von der Menge des Schmutzes ab, den das Sieb aufnimmt. Zum Beispiel kann ein Sieb in einem völlig neuen WFI-Kreislauf wöchentlich gereinigt werden, während ein Sieb in einem sauberen und alten System nur einmal im Jahr gereinigt werden muss. Das Sieb muss visuell auf Brüche überprüft werden, da bei einem gerissenen Netz oder einer gerissenen Lochplatte diese bei Entdeckung ausgetauscht werden müssen. Bei einem fehlerhaften Sieb kann Schmutz stromabwärts gelangen, was der ursprüngliche Grund für die Installation des Siebs ist. Das Gehäuse ist ebenfalls visuell auf Rost und Korrosion sowie auf Rouging zu untersuchen, eine rötlich-braune Ablagerung von Eisenoxid, die sich auf Edelstahl in Wasser- und Dampfsystemen bilden kann. Falls ein Sieb Anzeichen von Rouging aufweist, muss es elektropoliert oder ersetzt werden, da Rouging bedeutet, dass die Oberfläche nicht mehr in ihrem korrosionsbeständigen Zustand ist.
Wie Eagle Fittings die pharmazeutische Filtration und Siebung unterstützt
Eagle Fittings produziert Y-Siebe und Filtergehäuse, die den Vorschriften der pharmazeutischen Industrie entsprechen, da sie aus 316L-Edelstahl gefertigt sind, der die ASME BPE-Anforderungen erfüllt. Der Herstellungsprozess unserer hygienischen Siebe umfasst die Elektropolitur von produktberührenden Oberflächen, die Ausstattung der Geräte mit Tri-Clamp-Anschlüssen für eine einfache Reinigung und Demontage sowie die Bereitstellung eines Dokumentationspakets, das einen Materialprüfbericht, eine Oberflächengütezertifizierung und eine Konformitätsbescheinigung umfasst. Unsere Siebdesigns und Produktionsprozesse erfüllen auch die Bedingungen für WFI, Reindampf, CIP- und Produkttransferzwecke, wodurch sie ein integraler Bestandteil pharmazeutischer Fluidsysteme sind.
Für einen umfassenden Überblick über die breitere Palette hygienischer Fluidhandhabungskomponenten, behandelt unser Artikel über pharmazeutische Anlagenrohre und Armaturen nach BPE-Standards das gesamte System aus Rohrleitungen, Ventilen und Armaturen, die alle den gleichen ASME BPE-Standard erfüllen müssen.
Häufig gestellte Fragen
Was ist der Unterschied zwischen einem hygienischen Sieb und einem hygienischen Filter?
Das hygienische Sieb verwendet eine Filtereinrichtung, um erhebliche Partikel – das heißt Partikel von 25 Mikrometern oder mehr – zu eliminieren, obwohl von hier an alle Partikel mit dem Filter entfernt werden müssen. Es schützt die nachgeschalteten Geräte vor mechanischem Schmutz. Der hygienische Filter verwendet eine Einwegkartusche, um Details einschließlich Partikeln kleiner als 0,2 Mikrometer zu filtern. Das Sieb kann nicht wiederholt verwendet werden, während die Filterkartusche nach jeder Filtrationscharge ausgetauscht werden muss.
Welches Material wird für pharmazeutische Hygienefilter verwendet?
316L-Edelstahl wird in Kombination mit einem kontrollierten Schwefelgehalt von maximal 0,020 % verwendet. Die Oberfläche, die mit dem Produkt in Kontakt kommt, wird mittels Elektropolitur auf eine Oberflächengüte von 20 Mikrometern oder besser poliert. Das Sieb besteht ebenfalls aus 316L-Edelstahl und setzt sich aus einer perforierten Platte oder einem gewebten Netz zusammen. Die Elastomerdichtungen bestehen je nach den Anforderungen des Prozessfluids und der verwendeten CIP/SIP-Chemikalien aus FDA-kompatiblem EPDM, Viton oder PTFE.
Wie oft sollte ein hygienisches Sieb in einem pharmazeutischen WFI-Kreislauf gereinigt werden?
In der Anlaufphase eines neu installierten WFI-Kreislaufs muss das Sieb möglicherweise wöchentlich oder sogar täglich gereinigt werden, bis die Ablagerungen (Rohrablagerungen, Schweißschlacke, Installationsrückstände) vollständig ausgespült sind. Nachdem der Kreislauf stabilisiert und die Ablagerungsmenge konstant ist, kann die Reinigungsperiode auf vierteljährlich, halbjährlich oder jährlich verlängert werden. Die Reinigung des Siebs hängt davon ab, ob der Druckabfall über dem Sieb ein bestimmtes Niveau erreicht hat, das üblicherweise 50–100 % höher ist als bei einem sauberen Sieb.
Was ist ein Sterilfilter und wann ist er erforderlich?
Ein Sterilfilter ist eine Filterkartusche, die strenge Tests durchlaufen hat, um ihre Effizienz beim Herausfiltern von mindestens 10^7 Kolonien von Brevundimonas diminuta-Bakterien pro cm^2 der Filterfläche gemäß ASTM F838 nachzuweisen. Er hat eine Filtergröße von nicht mehr als 0,2 Mikrometern und wird als letzter Filtrationsschritt vor dem Abfüllen steriler Arzneimittelformulierungen in die Behälter verwendet. Der Filter muss vor und nach Gebrauch auf Integrität validiert und im Chargenprotokoll des Herstellungsprozesses dokumentiert werden.
Referenzen
- ASME BPE — Bioprocessing Equipment Standard. Der maßgebliche Standard für Design, Materialien, Oberflächengüte und Dokumentation von pharmazeutischen Fluidhandhabungskomponenten, einschließlich Siebe und Filtergehäuse.
- FDA — Guidance for Industry: Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing. Regulierungsleitfaden für die Verwendung von Sterilfiltern, Integritätstests und die für die sterile pharmazeutische Herstellung erforderliche Dokumentation.
- 3‑A Sanitary Standards — Strainer and Filter Standards. Die Hygienestandards, die die Design-, Material- und Reinigungsanforderungen für Siebe und Filter in der Lebensmittel-, Milch- und Pharmaproduktion definieren.
- Alfa Laval — Sanitary Strainers and Filters for Pharmaceutical Applications. Weltweit führender Hersteller von hygienischen Sieben, Filtergehäusen und Prozessanlagen für die pharmazeutische und biopharmazeutische Industrie.
Hygienefilter und -siebe für pharmazeutische Anwendungen sind kleine Komponenten in einem großen und komplexen Prozess, aber sie sind Komponenten, die eine behördliche Inspektion stoppen, eine Validierung verzögern oder – wenn sie den Schmutz oder die Bakterien, für deren Auffangen sie konzipiert wurden, nicht zurückhalten – die Sterilität eines Arzneimittels beeinträchtigen können, das einem Patienten injiziert wird. Das Sieb im WFI-Kreislauf, der Filter in der Abfüllleitung und das Sieb in der Reinwasserdampffalle müssen alle aus denselben Materialien gefertigt sein und dieselbe Oberflächengüte, Reinigungsfreundlichkeit und Dokumente aufweisen, die den strengen Standards entsprechen. Es ist notwendig, sie ordnungsgemäß zu installieren, regelmäßig zu reinigen oder auszutauschen und sie in den Protokollen zu vermerken. Eagle Fittings produziert Hygienefilter und Filtergehäuse gemäß dem ASME BPE-Standard mit 316L-Materialien, elektropolierter Oberfläche, Tri-Clamp-Anschlüssen und den erforderlichen Dokumentationsnachweisen. Schließlich müssen in der Pharmaindustrie alle Komponenten, die mit dem Endprodukt in Berührung kommen, denselben Sanitisierungs- und Zertifizierungsstandards unterliegen wie das Endprodukt selbst.
