Während einer Inspektion in einer biopharmazeutischen Anlage stellte ein Inspektor eine Frage, die die Aktivität zum Stillstand brachte: „Können Sie mir den Materialprüfbericht für dieses Winkelstück vorlegen?“ Bei dem fraglichen Winkelstück handelte es sich um ein Standard-316L-Tri-Clamp-90°-Winkelstück, das genauso aussah wie alle anderen Edelstahlarmaturen. Der MTR wies jedoch darauf hin, dass der Stahl, aus dem es hergestellt wurde, einen Schwefelgehalt von 0,028 % aufwies, was den zulässigen Grenzwert von 0,020 % gemäß ASME BPE überschritt. Obwohl das Winkelstück mit einem konformen Winkelstück austauschbar ist, entspricht es nicht den Vorschriften. Daher musste das gesamte Rohrleitungssystem mit konformen Winkelstücken neu validiert werden. In der pharmazeutischen Produktion sind die Materialien keine Frage der Wahl. Sie werden durch die Vorschriften und die Qualitätssicherungsdokumente bestimmt, und wenn sie falsch sind, kann der Prozess Wochen oder Monate verzögert werden.
Was BPE bedeutet und warum es pharmazeutische Materialstandards definiert
BPE Bioprocessing Equipment ist die Bedeutung des Akronyms und bezieht sich auf den ASME BPE-Standard, der der wesentliche technische Standard für Design, Materialien, Produktion und Prüfung von Ausrüstungen ist, die bei der Herstellung von Biopharmazeutika, Impfstoffen und injizierbaren Arzneimitteln verwendet werden. ASME BPE ist nicht einfach ein gewöhnlicher Hygienestandard; es ist ein pharmazeutischer Standard, was bedeutet, dass das hergestellte Produkt parenteral ist und daher jede Kontamination durch die Ausrüstung während des Produktionsprozesses inakzeptabel ist, unabhängig von ihrer Konzentration.
Der Standard wird von der American Society of Mechanical Engineers (ASME) veröffentlicht und wird regelmäßig aktualisiert, wobei die neueste Ausgabe den aktuellen Stand der Technik im Bereich des hygienischen Designs und der Materialspezifikation für die Bioprozessindustrie darstellt.
Die Materialanforderungen von BPE liegen über denen der allgemeineren 3‑A Sanitary Standards, die für Milch- und Lebensmittelverarbeitungsanlagen gelten. Die folgende Tabelle zeigt die wesentlichen Unterschiede zwischen den beiden Standards in Bezug auf Rohre und Formstücke.
| Anforderung | 3‑A Sanitary Standards (Milch / Lebensmittel) | ASME BPE (Biopharmazeutika) |
|---|---|---|
| Basismaterial | 316L Edelstahl (typischerweise) | 316L Edelstahl, mit kontrolliertem Schwefelgehalt (≤0,020 % typischerweise, ≤0,010 % für einige Anwendungen) |
| Oberflächengüte (Produktkontakt, mechanisch poliert + elektropoliert) | 32 µ-Zoll Ra (0,8 µm) maximal, typisch | 20 µ-Zoll Ra (0,5 µm) maximal für die meisten Produktkontaktflächen; 15 µ-Zoll Ra (0,38 µm) für einige hochreine Anwendungen |
| Materialrückverfolgbarkeit | Materialprüfbericht (MTR) zur Chargennummer der Mühle, typischerweise bereitgestellt | Vollständiger MTR mit chemischer Zusammensetzung, einschließlich Schwefel, Chrom, Nickel, Molybdän; rückverfolgbar zur Chargennummer der Mühle; erfordert oft eine positive Materialidentifikation (PMI) |
| Maßtoleranzen | Standard-Handelstoleranzen für Rohraußendurchmesser und Wandstärke | Engere Toleranzen für Außendurchmesser, Wandstärke und Ovalität, um ein konsistentes automatisches Orbitalschweißen zu gewährleisten |
| Schweißen | Hygienische Schweißpraktiken; manuell oder orbital automatisch | Automatisches Orbitalschweißen ist der Standard; Schweißqualifikation gemäß ASME Section IX; boroskopische Inspektion der Schweißnähte |
| Dokumentation | Konformitätszertifikat; MTR auf Anfrage | Vollständiges Dokumentationspaket: MTR, Oberflächengütebericht, Maßprüfbericht, Schweißprotokolle, Passivierungsbericht |
Die Materialsorte, die den pharmazeutischen Dienst definiert: 316L mit kontrollierter Chemie
Die überwiegende Mehrheit der Rohre und Armaturen in der pharmazeutischen Industrie besteht aus Edelstahl 316L. Allerdings sind nicht alle 316L-Sorten gleich. Kommerzieller 316L-Edelstahl wird als austenitische Chrom-Nickel-Molybdän-Legierung mit einem Kohlenstoffgehalt von weniger als 0,035 % angesehen. Standard-316L ist gut für industrielle und lebensmitteltaugliche Anwendungen, aber möglicherweise nicht ausreichend für pharmazeutische BPE-Anwendungen. BPE-316L muss einen geringeren Schwefelgehalt aufweisen, der normalerweise 0,02 % nicht überschreitet, während für anspruchsvolle Anwendungen wie produktberührende Oberflächen an Reinigungsanlagen und Bioreaktoren der maximale Schwefelgehalt bei etwa 0,01 % oder weniger liegen sollte. Dies ist aufgrund der Bedeutung der Schweißqualität und Korrosionsbeständigkeit erforderlich. Beim Schweißen kann Schwefel Mangansulfid-Agglomerationen bilden, die Ausgangspunkte für Lochkorrosion sind, und die Wärmeeinflusszonen sind anfälliger für interkristalline Korrosionsangriffe. 316L-Typen mit geringem Schwefelgehalt weisen eine höhere Qualität und korrosionsbeständigere Schweißnähte auf, da beim Schweißen in BPE-Anwendungen automatische Schweißnähte verwendet werden, die für die Leistung des Schweißprozesses im Allgemeinen sehr wichtig sind.
Für die anspruchsvollsten pharmazeutischen Anwendungen – insbesondere solche, die korrosive Prozessflüssigkeiten, Hochtemperatur-SIP-Zyklen oder hochreines Wasser bei hohen Temperaturen verwenden – kann die Materialspezifikation von Standard-BPE-316L zu höherlegierten Güten variieren. 1.4435 Edelstahl (eine europäische Bezeichnung für eine schwefelarme, nickelreiche Variante von 316L) ist die am häufigsten spezifizierte Sorte, aber um die bestmögliche Korrosionsbeständigkeit zu erzielen, kann man entweder AL-6XN (superaustenitisches Metall mit erhöhtem Molybdän- und Stickstoffgehalt) oder Hastelloy C-22 (Nickel-Chrom-Molybdän-Legierung) verwenden.
Für einen umfassenden Vergleich der 316L-Güten und ihrer spezifischen Eigenschaften, liefert unser Artikel über 304 vs. 316 Edelstahl detaillierte Informationen über die metallurgischen Unterschiede, die 316L zur Basis für jede hygienische Anwendung machen, und die strengeren Kontrollen, die BPE-316L zum Standard für pharmazeutische Anwendungen machen.
Oberflächenbeschaffenheit: Der Ra-Wert, der die Reinigungsfähigkeit definiert
Die Oberflächengüte von Pharma-Rohren und -Fittings ist nicht nur eine Frage des Aussehens. Es handelt sich um eine tatsächliche Spezifikation, die gemessen und zertifiziert werden kann und die sich auf die Reinigungs- und Sterilisationsfähigkeit des Systems auswirkt. BPE hat die Oberflächengüte anhand des Ra-Wertes (Rauheitsmittelwert) als Maß in Mikro-Zoll (µ-inch) oder Mikrometer (µm) mithilfe eines kalibrierten Profilometers definiert. Die akzeptierten Bezeichnungen und ihre Verwendungen sind:
- SF0 (Oberflächengüte 0): Keine Anforderung an die Oberflächengüte. Wird für externe Oberflächen ohne Produktkontakt verwendet.
- SF1 (Oberflächengüte 1): Die maximale Oberflächengüte beträgt 20 µ Zoll Ra (0,5 µm). Die BPE-Oberflächengüte gemäß den Standards wird durch mechanisches Polieren und Elektropolieren erreicht. Diese Güte funktioniert in fast allen pharmazeutischen Prozessanwendungen.
- SF2 (Oberflächengüte 2): Der maximale Ra-Wert beträgt 15 µ-Zoll (0,38 µm). Eine feinere Oberfläche wird an Stellen verwendet, an denen selbst das mikroskopische Oberflächenprofil von SF1 Bedenken hervorruft – dies ist in der Regel bei den anspruchsvollsten Reinwassersystemen und einigen Kontaktflächen für die Bioprozesstechnik der Fall.
- SF3 (Oberflächengüte 3): Die maximale Rauheit von 10 µ-Zoll Ra (0,25 µm). Dies ist die am häufigsten verwendete BPE-Oberfläche, die für Hochreinigkeitsanwendungen vorgesehen ist, bei denen selbst kleinste Oberflächenunregelmäßigkeiten Verunreinigungen verursachen können.
Das Elektropolieren ist die konventionelle Methode, um BPE-Oberflächen zu erzielen. Der Prozess beinhaltet das Entfernen einer dünnen Metallschicht, wobei bevorzugt die Oberflächenspitzen aufgelöst werden, zusammen mit dem Hinzufügen von Chrom zur Oberfläche, das zur passiven Oxidschicht beiträgt und die Oberfläche korrosionsbeständiger macht. Elektropolierte Oberflächen haben auch gezeigt, dass sie die Bakterienadhäsion um mehr als 90 % reduzieren im Vergleich zu mechanisch polierten Oberflächen mit dem gleichen nominalen Ra-Wert, da das Elektropolieren zum Entfernen der mikroskopischen Grate, abgelagerten Schleifmittel und der Oberflächenspannung führt, die bei mechanisch polierten Oberflächen zu beobachten sind. Daher erfüllen die pharmazeutischen Armaturen von Eagle Fittings die Anforderungen der Projektspezifikation der BPE-Oberflächengüte durch Elektropolieren, wobei der Ra-Wert im Materialprüfbericht angegeben und mit einem kalibrierten Profilometer überprüft wird.
Mechanische Anforderungen: Maßtoleranz, Schweißen und Entleerbarkeit
Um eine nahtlose Verbindung bei der Rohrherstellung zu erreichen, müssen pharmazeutische Rohre und Armaturen innerhalb spezifischer Toleranzen gefertigt werden. Das Orbitalschweißen erfordert eine präzise Passung zwischen dem Außendurchmesser des Rohres und dem Innendurchmesser des Fittings, die den BPE-Spezifikationen für Rohraußendurchmesser, Wandstärke und Ovalität entsprechen muss. Ein Rohr, das außerhalb dieser Toleranzen gefertigt wird, weist höchstwahrscheinlich inkonsistente Schweißeigenschaften auf, was zu potenziellen Leckpfaden, Spalten und Kontaminationsrisiken führen kann.
Eine umfassende Darstellung der Produktionsprozesse, die diese Präzisionskomponenten herstellen, bietet unser Leitfaden zum Bandgießverfahren für Keramik, der einen verwandten, aber eigenständigen Präzisionsfertigungsablauf illustriert und das Maß an Kontrolle aufzeigt, das bei fortschrittlichen industriellen Prozessen erforderlich ist.
Neben der Schweißkomponente sollte das Design des Fittings sicherstellen, dass es vollständig entleerbar ist. Cleaning-in-Place (CIP) und Sterilizing-in-Place (SIP) sind beides Prozesse für die pharmazeutische Industrie, was bedeutet, dass jedes Teil, das Flüssigkeit enthält, so konstruiert sein muss, dass sich Mikroorganismen nicht vermehren können. Dazu gehören horizontale Toträume, Ventilgehäuse oder nicht geneigte Rohrabschnitte. BPE-Armaturen verfügen über speziell geformte interne Komponenten, die Flüssigkeiten zum Auslass leiten und so stagnierende Ansammlungen verhindern.
Dokumentation: Der Nachweis der Compliance
Das Dokumentationspaket, das Rohre und Armaturen in pharmazeutischen Produktionsanlagen begleitet, ist ebenso wichtig wie das eigentliche Metall selbst. Zum Beispiel kann ein Fitting perfekt hergestellt worden sein, aber wenn kein Materialprüfbericht, Oberflächengüte-Zertifikat oder Konformitätszertifikat vorgelegt wurde, wird es zu einem Unbekannten und kann als solches nicht in dem validierten System verwendet werden. Gemäß dem BPE-Standard gibt es Mindestanforderungen an die Dokumentation, die für jede Komponente vorgelegt werden muss, und nur ein seriöser Hersteller wie Eagle Fittings würde diese standardmäßig und nicht auf Anfrage liefern.
Alle Standarddokumente, die die BPE-konforme Armatur begleiten, umfassen den Materialprüfbericht, der das Metall bis zur ursprünglichen Schmelzchargennummer zurückverfolgt, die Oberflächengütemessungen (Ha-Wert) und die Beschreibung der verwendeten Messmethode, den Maßprüfbericht, der die Konformität der Armatur mit den BPE-Toleranzen bestätigt, das Konformitätszertifikat mit dem BPE-Standard sowie allen anderen anwendbaren Standards und, falls erforderlich, einen positiven Materialidentifikationsbericht (PMI), der die Legierungszusammensetzung bestätigt. Alle diese Dokumente werden in die Validierungsdateien des Systems aufgenommen und vom Qualitätsauditor, dem Regulierungsinspektor und dem Verfahrensingenieur, der das System genehmigt, analysiert.
So spezifizieren und wählen Sie pharmazeutische Rohre und Armaturen aus
Die Auswahl der richtigen pharmazeutischen Rohre und Fittings erfordert die Abstimmung von Material, Oberflächengüte, Größe und Zertifizierung mit den Anforderungen sowohl des Prozesses als auch des Regulierungssystems, in dem es betrieben wird. Die folgenden Schritte bilden eine sequentielle Anleitung für den Ingenieur, den Einkäufer oder den Validierungsbeauftragten.
- Identifizieren Sie den Produktkontakt und das Reinigungsregime. Was ist das korrosivste Mittel, dem das System begegnen wird: heißes WFI, Reindampf, eine ätzende Reinigungslösung oder eine saure Passivierungslösung? Das Material muss in dieser Umgebung korrosionsbeständig sein, während die Oberflächengüte intakt bleiben muss. In solchen Fällen kann eine höherlegierte Legierung, wie AL-6XN oder Hastelloy, bei aggressiven Prozessen, die Chloride beinhalten, erforderlich sein.
- Bestimmen Sie die erforderliche BPE-Oberflächengüte. Für die meisten Oberflächen, die mit Produkten in Berührung kommen, wird SF1 (20 µ-Zoll Ra) verwendet. Ausnahmen werden in den Fällen von SF2 oder SF3 gemacht, die verwendet werden, wenn die verwendete Prozessflüssigkeit ein hochpreisiges biologisches Produkt ist, wenn die Betriebsbedingungen bei sehr hohen oder niedrigen Temperaturen liegen oder wenn das Risiko von Oberflächenfehlern in Bezug auf die regulatorischen Anforderungen hoch ist. Der erforderliche Ra-Wert, die Messmethode und die Notwendigkeit des Elektropolierens sollten alle in die Spezifikation aufgenommen werden.
- Spezifizieren Sie den Rohraußendurchmesser und die Wandstärke gemäß den BPE-Abmessungen. Der Außendurchmesser und die Wandstärke von BPE-Rohren sind definiert und weichen bei bestimmten Größen von den Standardmaßen für Sanitärrohre ab. Das für Standard-Sanitärrohre konzipierte Fitting passt möglicherweise nicht zu BPE-Rohren, wodurch eine korrekte Orbitalschweißnaht nicht erzielt werden kann. Stellen Sie sicher, dass die Abmessungen des Fittings und des Rohres dem BPE-Standard entsprechen.
- Fordern Sie eine vollständige Materialdokumentation an. Die Kaufspezifikation muss angeben, dass alle Armaturen und alle Rohrlängen mit einem MTR, einem Oberflächengütebericht und einem Konformitätszertifikat versehen sein müssen. Ein Lieferant, der die Dokumentation nicht bereitstellen kann oder dafür extra berechnet, ist kein guter Lieferant für eine pharmazeutische Anlage.
- Überprüfen Sie das Qualitätssystem des Lieferanten. Ein Hersteller, der BPE-konforme Armaturen liefert, sollte mindestens eine ISO 9001-Zertifizierung besitzen, idealerweise aber nach BPE-Standards oder einer gleichwertigen pharmazeutischen Zertifizierung arbeiten. Der Hersteller sollte dann zustimmen, einen Werksauditbericht, eine Videotour und Referenzinstallationen ähnlicher pharmazeutischer Systeme bereitzustellen.
Eagle Fittings produziert Edelstahlrohre und -fittings in Pharmaqualität gemäß ASME BPE-Standards, mit Material aus chemisch kontrolliertem 316L, elektropolierten Oberflächen, strengen Toleranzen und allen wesentlichen Dokumenten zur Erfüllung der pharmazeutischen Validierungsanforderungen. Jede Armatur, die lebensrettende Medikamente transportiert, muss mit einer Qualitätsbestätigung geliefert werden.
Häufig gestellte Fragen
Was bedeutet BPE in der Pharmazie?
BPE Der ASME Bioprocessing Equipment Standard ist ein wichtiger ASME-Standard in der pharmazeutischen Industrie, der die Anforderungen an Design, Materialien, Konstruktion, Oberflächengüte und Prüfung von Ausrüstung für die biopharmazeutische Herstellung, Impfstoffherstellung und Produktion injizierbarer Arzneimittel festlegt.
Wofür steht BPE?
BPE steht für Bioprocessing Equipment. Der ASME BPE Standard wurde von der American Society of Mechanical Engineers veröffentlicht.
Was ist eine BPE-Zertifizierung?
BPE-Zertifizierung BPE-Konformität bezieht sich nicht auf ein spezifisches Zertifikat, sondern auf eine Reihe von Kriterien. Wenn ein Hersteller oder Produkt die Anforderungen des ASME BPE bezüglich Materialchemie, Oberflächengüte, Abmessungen, Design und Dokumentation erfüllt, kann es als BPE-konform bezeichnet werden.
Was ist der Unterschied zwischen BPE und 3A?
3‑A Sanitärstandards Die Definition von Geräten für die Lebensmittel- und Milchverarbeitung wird durch 3-A festgelegt, während die Geräte für die biopharmazeutische Verarbeitung den Vorschriften von ASME BPE unterliegen. Hier wird das Produkt eingenommen und das Hauptanliegen sind durch Lebensmittel übertragene Krankheiten. ASME BPE hat strengere Kontrollen im Vergleich zu 3-A hinsichtlich der Materialchemie und des Prozesses der biopharmazeutischen Herstellung.
Referenzen
- ASME — Bioprocessing Equipment (BPE) Standard. Der maßgebliche Standard für Design, Materialien und Herstellung von hygienischen Prozessanlagen für die pharmazeutische Industrie. American Society of Mechanical Engineers.
- 3‑A Sanitary Standards, Inc. — 3‑A Standards für Milch- und Lebensmittelausrüstung. Der Begleitstandard für hygienische Ausrüstung in der Lebensmittel- und Milchindustrie, der einen Referenzpunkt für die Unterschiede zwischen Lebensmittel- und Pharmazeutik-Anforderungen darstellt.
- Alfa Laval — Pharmazeutische Rohre und Armaturen. Globaler Hersteller von hygienischen Prozessanlagen, einschließlich BPE-konformer Rohre und Armaturen für die biopharmazeutische Industrie.
- Swagelok — Hochreine und BPE Fluid System Komponenten. Hersteller von hochreinen Fluidhandling-Komponenten, einschließlich BPE-konformer Rohre, Fittings und Ventile für pharmazeutische Anwendungen.
- GEMÜ — Pharmazeutische Ventil- und Fitting-Lösungen. Deutscher Hersteller von hochreinen Ventilen und Fittings, mit starkem Fokus auf ASME BPE-Konformität für den biopharmazeutischen Sektor.
Die Materialgüten von Rohren und Armaturen, die in der Pharmazie verwendet werden, sind durch nur einen spezifischen Standard – ASME BPE – und durch die Verwendung von Edelstahl 316L mit kontrollierter chemischer Zusammensetzung, elektropolierter Oberfläche, engen Toleranzen und dem vollständigen Dokumentationspaket gekennzeichnet, das der Standard vorschreibt. Eine Armatur, die den BPE-Anforderungen entspricht, ist mehr als nur sauber; sie ist zertifiziert, rückverfolgbar und für automatisches Orbitalschweißen, CIP/SIP-Zyklen und behördliche Prüfungen während des gesamten Herstellungsprozesses ausgelegt. Die Materialgüte ist die Ausgangsfrage für den spezifizierenden Ingenieur, den Beschaffungsmanager und den Validierungsspezialisten; die Dokumentation hingegen ist die Antwort.
